• 博客访问:4239
  • 博文数量: 391
  • 用 户 组: 普通用户
  • 注册时间:2019-09-23
  • 认证徽章:
个人简介

五星红旗我为您骄傲观后感

文章存档

09-21(2614)

09-19(2779)

09-19(1771)

09-17(1946)

分类: app绿洲社交

四川巴中学生坠楼

晚期胃癌的治疗进展

????

作者:李卫威1,2,智晓玉1,胡毅1

单位:1解放军总医院第一医学中心;2解放军第八十一集团军医院肿瘤科

在全球范围内,每年至少有95万新发胃癌病例,肿瘤相关死因列第3位。我国每年约有67.9万新发病例,肿瘤相关死因列第2位。且胃癌在年轻人中的发病率有所上升。在外科治疗、新辅助治疗以及放疗的基础上,早期胃癌的5年生存率可以达到95%。但早期胃癌症状不典型,有些仅表现为进食哽噎或呃逆,当症状明显恶化时,病变进展到晚期,超过90%的住院患者初诊时已是局部晚期或转移性胃癌。目前化疗仍然是晚期胃癌的最主要治疗手段,但尚没有标准的治疗方案。随着分子生物学研究的不断进展,分子靶向治疗及免疫治疗成为胃癌综合治疗的热点,晚期胃癌的治疗效果也有了一定程度提高,但远不如人们期望的那样乐观。本文简要概述在晚期胃癌治疗中目前主要的治疗手段及其研究进展,为综合、精确的个体化治疗提供参考。

晚期胃癌的治疗进展

1.化疗

既往研究表明,晚期胃癌不接受任何治疗中位OS只有3~4个月,经过规范化疗可以达到1年,并可以明显改善生活质量。因此,体能状态及器官功能正常的患者应积极进行系统化疗。

1.1 联合化疗

胃癌对一些细胞毒性药物比较敏感,例如氟尿嘧啶类(5-FU、S-1、卡培他滨)、铂类(顺铂、奥沙利铂)、紫杉醇类(紫杉醇、多西他赛)、蒽环类(表柔比星)、拓扑异构酶抑制剂(伊立替康)。单独应用这些药物进行治疗的反应率均不高。既往研究中单药治疗表现出的最佳有效率为氟尿嘧啶(20%~40%)、紫杉醇类(20%)、伊立替康(20%)。研究表明,在有效性上双药化疗方案要明显优于单药化疗方案。日本的一项Ⅲ期临床试验“SPIRITS”,将患者随机分为S-1联合顺铂组及S-1组,总生存期(OS)为13个月对比11个月(P=0.04),无进展生存期(PFS)为6个月对比4个月(P<0.000 1),亦证实了双药化疗要优于单药化疗。对于PS评分较好的晚期胃癌患者,可以考虑三药联合化疗方案,包括:ECF(表阿霉素、顺铂、5-FU),DCF(多西他赛、顺铂、5-FU)或其改良方案。由Ajania和Van Cutsem牵头的多中心Ⅲ期临床试验V325研究,比较了DCF与CF(顺铂、5-FU)在晚期胃癌化疗中的疗效,显示DCF方案的OS为9.2个月,优于CF方案的8.6个月(P=0.02),但是Ⅲ/Ⅳ度不良反应发生率三药方案更高(81%vs 75%)。随着两种口服氟尿嘧啶类药物卡培他滨及S-1的问世,其能否替代5-FU的研究也已完成。Kang等进行的一线治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床试验,XP方案(卡培他滨+顺铂)对比CF方案,mOS为10.5个月vs 9.3个月(P=0.008),PFS为5.6个月vs 5.0个月,显示卡培他滨优于5-FU。同样,临床试验“FLAGS”表明SP方案(S-1+顺铂)等效于CF方案(OS:8.6个月vs 7.9个月),但是在中性粒细胞减少(5.0%vs 14.4%)及口腔黏膜炎(1.3%vs 13.6%)的发生率上,S-1组要明显低于5-FU组。目前,NCCN 1类证据推荐对于不可切除的局部晚期、复发或转移性胃癌,一线治疗首选两药方案(5-FU或卡培他滨+顺铂)。对于PS评分较好,能密切评估毒性反应的患者可考虑三药联合化疗。临床上,必须结合患者的体质、有无基础疾病等情况来具体制定方案。对于基础状态较差的老年人,一线常常推荐单药化疗,如氟尿嘧啶类药物卡培他滨或S-1等。

1.2 新辅助化疗

新辅助化疗是指在手术前进行的全身性化疗,目前已成为进展期胃癌外科手术前的标准治疗手段。其优点:1)能够使瘤体降期,提高R0切除率;2)可以控制远处转移灶,从而使术后辅助治疗正常进行;3)可以判断肿瘤对化疗药物的敏感性,便于术后辅助化疗药物的选择。欧洲医学研究会的Ⅲ期临床试验,分为新辅助化疗+手术组(250例)及单纯手术组(253例),化疗采用ECF方案,新辅助化疗组OS及PFS均长于单纯手术组(HR=0.75,95%CI:0.60~0.93,P=0.009)和(HR=0.66,95%CI:0.53~0.81,P<0.001),5年生存率为36%对比23%。国内一项研究表明,临床T分期越低,肿瘤直径越小,年龄越大的患者,可能从新辅助治疗中获益更多。在应用新辅助化疗时,不能过分追求化疗的有效性而造成手术的推迟。临床医生应根据病人的具体情况,明确适应症并考虑新辅助化疗是否合适,尽量避免推迟或过度治疗。

2.放疗

放疗的适应症包括残余肿瘤、不可切除性肿瘤、原位复发和远处转移肿瘤,可使患者的局部症状得到缓解,综合有效率分别为出血(74%)、疼痛(67%)、梗阻(68%)。Intergroup0116是第一个证明术后辅助放化疗能够使患者获益的临床试验。纳入ⅠB期至Ⅳ期的患者,分为术后辅助放化疗组和单纯手术组,结果显示3年生存率为50%对比41%(P=0.005),OS(HR=1.32;P=0.004),DFS(HR=1.51;P<0.001)高于单纯手术组。韩国的一项临床试验ARTIST,将D2术后的胃癌患者分为XP化疗组和XP化疗联合放疗组,两组的3年DFS(78.2%vs 74.2%,P=0.0862)、5年生存率(73%vs 75%,P=0.484)差异均无统计学意义。但亚组分析显示病理淋巴结阳性患者接受术后放化疗具有更优的3年DFS(77.5%vs 72.3%,P=0.0365)。这一结果提示放疗对局部控制更有效,可能淋巴结阳性的患者能从中受益,正在进行的ARTIST-Ⅱ会给出答案。临床上应对放疗适应症、靶区范围及放疗剂量严格把控,尽可能提高疾病控制率及患者生活质量,降低严重副反应发生。

3.分子靶向治疗

分子靶向治疗是在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点,特异地与致癌位点结合并发生作用,使肿瘤死亡,但不会波及肿瘤周围的正常组织。多种分子途径包括细胞生长、细胞周期、细胞凋亡、血管生成和肿瘤的侵入机制都可以提供癌症治疗的分子靶点。具体的治疗策略包括抗HER-2治疗、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管生成抑制剂、mTOR抑制剂、PARP抑制剂等。

3.1 抗HER-2治疗

高达20%的胃癌组织过表达HER-2受体,大部分是因为HER-2扩增。曲妥珠单抗是一种重组的人源化抗HER-2单克隆抗体。第一个随机、前瞻性、多中心的Ⅲ期临床试验“ToGA”奠定了曲妥珠单抗在HER-2过表达的胃癌患者一线治疗中的地位。该试验将病人随机分为单纯化疗组和化疗联合曲妥珠单抗,两组mOS为11.1个月vs 13.8个月(P=0.0046),联合组生存期明显延长。一项针对HER2阳性患者既往化疗而未行抗HER-2治疗的Ⅱ期临床试验,紫杉醇联合曲妥珠单抗(8 mg/kg;Q3w)的ORR为37%,PFS和OS分别为5.1个月和17.1个月。目前针对HER-2过表达的胃癌患者在围手术期抗HER-2治疗能否提高疗效的临床试验正在进行。

拉帕替尼是另一种针对HER2的靶向药物,与曲妥珠单抗不同的是拉帕替尼同时也可以阻滞表皮生长因子受体。一项针对HER-2阳性二线治疗的Ⅲ期试验中,261例患者被随机分到单药紫杉醇和紫杉醇联合拉帕替尼组。联合组mOS为11.0个月,化疗组为8.9个月,但差异无统计学意义(P=0.1044)。亚组分析显示,免疫组化为IHC3+患者死亡风险低于化疗组(HR=0.59;95%CI:0.37~0.93;P=0.0176),PFS为5.6个月vs 4.2个月(P=0.0101);IHC0/1+和IHC2+的患者则没有显着差异。中国患者同样表现出生存优势,mOS为9.7个月vs 7.6个月(P=0.0351),PFS为7.2个月vs 4.7个月(P=0.0077)。因此,这一试验也为针对HER-2 FISH检测阳性(IHC3+)的晚期胃癌患者二线治疗选用拉帕替尼提供了理论依据。

3.2 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂

EGFR是多功能的跨膜糖蛋白受体和生长因子受体酪氨酸激酶家族成员。表皮生长因子是EGFR的特异性配体,它通过结合并使酪氨酸激酶受体磷酸化来激活受体。受体活化刺激细胞内信号转导,从而促使肿瘤细胞分裂,迁移和血管生成。靶向治疗可以通过锁定并抑制EGFR信号转导阻止肿瘤细胞的增殖、入侵以及远处转移。虽然大约有50%的胃癌患者高表达EGFR,但是目前针对EGFR抑制剂的试验均未显示出明显的临床获益,尤其是未经选择的胃癌患者。表皮生长因子抑制剂主要包括帕尼单抗、西妥昔单抗和尼妥珠单抗等。

REAL-3试验将患者随机分为EOC化疗组(表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨)和EOC化疗+帕尼单抗组,研究终点OS为11.3个月vs 8.8个月(P=0.013),联合组并未增加患者总生存。EXPAND试验将患者随机分组为XP化疗联合西妥昔单抗和XP组,研究终点PFS为4.4个月vs 5.6个月,差异无统计学意义(P=0.32),表明西妥昔单抗并没有增强一线化疗的疗效。尼妥珠单抗是一种人源化靶向EGFR的单克隆抗体。在一项Ⅱ期试验中,伊立替康联合尼妥珠单抗和伊立替康单药二线治疗效果对比,联合组PFS为85天,伊立替康组为73天(P=0.566 8),OS为250.5天和232.0天(P=0.977 8),差异无统计学意义。但在亚组分析中显示,EGFR表达为IHC2+/3+的患者,两组PFS分别为118.5/59.0天,OS为358.5/229.5天,RR为33.3/0.0%。说明EGFR表达情况可能是临床获益的潜在标志物。基于此结果,一项二线用于EGFR过表达胃癌患者的Ⅲ期临床试验(ENRICH,NCT01813253)正在日本和韩国开展。

3.3 血管内皮生长因子靶向治疗

在大多数实体肿瘤中,肿瘤血管的生成与肿瘤转移都与血管内皮生长因子通路的活性有很大关系。针对血管内皮生长因子的药物有贝伐珠单抗、雷莫芦单抗以及阿帕替尼等。

贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体,与血管内皮生长因子结合,阻碍血管内皮生长因子受体的作用,进而阻碍肿瘤新生血管形成。AVAGAST试验研究了贝伐珠单抗是否可以增强XP或FP用于晚期胃癌一线化疗效应。结果显示,联合组OS为12.1个月,化疗组OS为10.1个月,差异无统计学意义(P=0.1002)。而联合组PFS(6.7个月vs 5.3个月,P=0.0037)和ORR(46%vs 37.4%,P=0.0315)均高于化疗组。进一步的研究发现,血浆中VEGF-A和肿瘤组织中神经激肽-1浓度是预测贝伐珠单抗治疗晚期胃癌临床疗效的潜在标志物。目前NCCN并没有将贝伐单抗推荐用于晚期胃癌的常规治疗中。

虽然贝伐珠单抗在一线治疗中失败,但是针对VEFGR-2的雷莫芦单抗却被证明在二线治疗中获益。目前有两项(REGARD和RAINBOW)关于雷莫芦单抗作为晚期胃癌二线治疗的研究。REGARD显示,接受雷莫芦单抗的mOS是5.2个月,接受安慰剂的mOS是3.8个月(P=0.047),证明了雷莫芦单抗较安慰剂有治疗优势。RAINBOW表明,接受紫杉醇联合雷莫芦单抗的mOS是9.6个月,接受紫杉醇的mOS是7.9个月(P=0.017),PFS分别为4.4个月和2.9个月,ORR分别为28%和16%,证明了雷莫芦单抗对紫杉醇具有治疗增强效应。在2018年胃肠道癌症研讨会上发布的RAINFALL结果,患者随机分为化疗(CF或XP)联合雷莫芦单抗和化疗联合安慰剂,PFS为5.7个月vs 5.4个月(P=0.010 6),OS为11.2个月vs 10.7个月(P=0.6757),虽未延长OS,但联合组可使患者的疾病进展或死亡风险降低。目前,雷莫芦单抗已获批用于经含氟尿嘧啶或含铂化疗期间或之后出现疾病进展的晚期胃癌/胃食管结合部腺癌。

阿帕替尼于2014年10月17日被国内批准用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌,也是一种血管内皮生长因子受体抑制剂。研究证明它可以高选择与VEGF上的ATP位点相结合,阻断下游信号的正常传导,进而达到抑制肿瘤血管的生成。Li等进行的一项针对晚期胃癌的Ⅲ期临床试验表明,阿帕替尼组的mOS为6.5个月,较对照组的4.7个月延长,差异具有统计学意义。阿帕替尼的出现,延长了二线化疗失败的晚期胃癌患者生存期,明显改善患者的生活质量,死亡风险下降近40%。《CSCO原发性胃癌诊疗指南》推荐阿帕替尼用于晚期胃癌的三线治疗。

3.4 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mTOR抑制剂)

mTOR是哺乳动物PI3K通路的下游效应物,可以影响细胞的代谢、生长与增殖。依维莫司是一种口服的mTOR抑制剂。GRANITE-1研究对依维莫司针对晚期胃癌病人的二线或三线化疗显示,依维莫司治疗组mOS为5.4个月,安慰剂组为4.3个月(P=0.124),患者没有明显的临床获益。目前mTOR抑制剂尚未在胃癌患者治疗中应用。

3.5 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂

BRCA1/BRCA2基因参与了同源重组DNA修复途径,PARP主要参与DNA修饰过程中碱基的切除修复过程。奥拉帕尼是一种口服PARP抑制剂,作用于伴有DNA修复缺陷的细胞从而诱导细胞凋亡。一项奥拉帕尼与紫杉醇联合治疗的Ⅱ期试验中,随机分为紫杉醇联合奥拉帕尼组以及紫杉醇组,两组PFS为3.91个月vs 3.55个月(P=0.131),mOS为13.1个月vs 8.3个月(P=0.005)。但随后进行的Ⅲ期临床试验“GOLD”,两组OS为8.8个月vs 6.9个月(P=0.026),差异无统计学意义(预定义P<0.025认为差异有统计学意义)。且联合组3级或以上比例更高(78%vs 62%),严重不良事件更常见(30%vs 23%)。由于未达到研究终点,该研究宣告失败。目前PARP抑制剂在胃癌中应用较少,主要用在BRCA突变的卵巢癌及乳腺癌中。

4.免疫治疗

4. mian yi zhi liao

免疫治疗是通过应用免疫疫苗或抗肿瘤抗体以激活机体自身免疫系统抵抗肿瘤的一种新型治疗方式。PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白,肿瘤细胞通过表达PD-L1或者PD-L2,与T细胞上的PD-1受体结合,使其不能被机体识别而发生免疫逃逸。PD-1抑制剂通过与T细胞表面的PD-1受体结合,阻断肿瘤细胞对T细胞的抑制作用,使T细胞重新激活,达到杀灭肿瘤的目的。与传统的化疗药物相比,PD-1抗体表现出了明显的抗肿瘤优势。

在一项针对晚期胃癌的Ib期临床试验中(KEYNOTE-012),研究帕博利珠单抗针对PD-L1阳性晚期胃癌的疗效。通过对162例患者进行筛选,65例(40%)为PD-L1阳性,其中36例被纳入试验,总有效率为22%(8/36),OS和PFS分别为11.4个月和1.9个月。CheckMate-032是一项针对晚期胃癌或胃食管交界处肿瘤使用纳武单抗单药或联合伊匹单抗治疗的Ⅰ/Ⅱ期试验,59例患者接受纳武单抗治疗,总有效率是14%(1例CR,7例PR),mOS为5.0个月;PD-L1阳性率在1%及以上时,客观缓解率ORR为27%,当阳性率为5%及以上时,ORR为33%。ATTRACTION-2研究既往用过两种或两种以上化疗方案的难治性晚期胃癌,随机分为纳武单抗组和安慰剂组,mOS为5.26个月vs 4.14个月(P<0.0001),1年生存率为26.2%vs 10.9%。目前FDA已批准帕博利珠单抗用于复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌,且肿瘤存在PD-L1表达、经过2种及以上前线治疗方案后疾病进展的患者。针对晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者更早线应用免疫治疗的临床试验正在进行中。

针对晚期胃癌综合治疗的最终目标是延长患者的生存期和提高生存质量。尽管目前只有数量有限的关于新辅助化疗、靶向治疗、免疫治疗和放射治疗的报道,但新辅助化疗的作用是不能被忽视的。新型化疗药物、靶向药物的出现,肿瘤分子生物研究的发展将会给晚期胃癌的综合治疗带来新的机遇。同时,肿瘤疫苗、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂拥有广阔的治疗前景,新的研究和发展将会使胃癌治疗效果得到明显提高,而合理、综合及其个体化的诊断和治疗方案将会给病人带来更多的临床获益。

节选自:解放军医学院学报

Acad J Chin PLA Med Sch Aug 2019,40(8)

肿瘤医学论坛综合整理

当前文章:http://www.xgcsqc1.com/54saqvp/30852-43786-98733.html

发布时间:07:51:25


{相关文章}

港股异动︱盘中现大手成交涉资约2445万 锦欣生殖(01951)现涨3%

????

智通财经APP获悉,锦欣生殖(01951)盘中现大手成交,每股作价12.30元,涉及198.8万股,涉资2445.24万元。截至10时20分,涨3.07%,报价12.1港委内瑞拉队世界排名_蜘蛛资讯网元,成交额1.226亿。

消息面,因恒生综合大型股指数、中型股指数、小型股指数实施成份股定期调整,根据《深圳证券交易所深港通业务实施办法》的有关华为发布可折叠手机_蜘蛛资讯网规定,港股通股票名单发生调整并自昨日(9月9日考公务员需要如何备考_蜘蛛资讯网)起生效。

????

????

????

???&教师资格证怎么认证学信网_蜘蛛资讯网nbsp; 开学第一课国人精神_蜘蛛资讯网

玲玲剑鱼双台风_蜘蛛资讯网责任编辑: HN666)

????

????

????

????

????

阅读292 | 评论806 | 转发239 |
三星fold折叠视频
写诗的诗句古诗

杜成成09-20

广西壮族自治区在广西哪里
新能源汽车行业的

辛安安09-20

苹果对华为回应
周琦现在在nba

公陵09-20

公司上市股份数
云顶之弈动物园怎么玩

董海建马09-22

iphone反向充电在哪里
台风玲玲登录杭州

马道开09-21

山东青岛有什么商机
好声音庾澄庆李荣浩

石石卓09-17

尼日利亚男篮球员
评论热议
请登录后评论。

登录 注册